Posted by on 20 kwietnia 2018

Wiele komórek szpiczaka równomiernie nadeksprymuje CD38. Zbadaliśmy daratumumab, skierowane przeciwko CD38, ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1., w badaniu fazy 1-2 z udziałem pacjentów z nawrotowym szpiczakiem lub nawrotowym szpiczakiem opornym na dwa lub więcej wcześniejszych linii terapii. Metody
W części 1, fazie zwiększania dawki, podawano daratumumab w dawkach od 0,005 do 24 mg na kilogram masy ciała. W części 2, fazie zwiększania dawki, 30 pacjentów otrzymywało 8 mg na kilogram daratumumabu, a 42 otrzymywało 16 mg na kilogram, podawano raz w tygodniu (8 dawek), dwa razy w miesiącu (8 dawek) i co miesiąc przez okres do 24 miesięcy. Punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę.
Wyniki
W części nie zidentyfikowano maksymalnej tolerowanej dawki. W części 2 mediana czasu od rozpoznania wyniosła 5,7 lat. Pacjenci otrzymali medianę czterech wcześniejszych terapii; 79% pacjentów chorowało opornie na ostatnią terapię (64% miało oporność na inhibitory proteasomu i leki immunomodulujące, a 64% miało oporność na bortezomib i lenalidomid), a 76% było autologicznymi przeszczepami komórek macierzystych. Reakcje związane z wlewem w części 2 były łagodne (71% pacjentów miało zdarzenie dowolnego stopnia, a 1% miało zdarzenie stopnia 3), bez żadnych zależnych od dawki zdarzeń niepożądanych. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w stopniu 3. lub 4. (u .5% pacjentów) były zapalenie płuc i trombocytopenia. Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 36% w kohorcie otrzymującej 16 mg na kilogram (15 pacjentów miało częściową odpowiedź lub lepszą, w tym 2 z pełną odpowiedzią i 2 z bardzo dobrą odpowiedzią częściową) i 10% w kohorcie, która otrzymała 8 mg na kilogram (3 miało częściową odpowiedź). W kohorcie, która otrzymywała 16 mg na kilogram, mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 4,2 do 8,1) i 65% (95% CI, 28 do 86) pacjentów, którzy mieli odpowiedź nie miała progresji po 12 miesiącach.
Wnioski
Monoterapia daratumumabem miała korzystny profil bezpieczeństwa i zwiększała skuteczność u pacjentów z ciężko leczonym i opornym na leczenie szpiczakiem. (Finansowany przez Janssen Research and Development i Genmab; ClinicalTrials.gov number, NCT00574288.)
Wprowadzenie
Obecne terapie, w tym inhibitory proteasomu i środki immunomodulujące, znacznie poprawiły wyniki u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.1. Niestety, większość tych pacjentów ma nawrót choroby i ma ograniczone możliwości leczenia po ekspozycji na te klasy czynników.2.3 Pacjenci z chorobą który jest oporny na oba inhibitory proteasomu i leki immunomodulujące mają złe prognozy; szacowana mediana całkowitego przeżycia wynosi 9 miesięcy, a szacowany czas przeżycia wolnego od zdarzeń wynosi w najlepszym wypadku 5 miesięcy.2.3
CD38 to transbłonowa glikoproteina typu 45-kD typu II, która łączy się z receptorami powierzchni komórki w tratwach lipidowych, reguluje przepływ cytoplazmatyczny Ca2 + i pośredniczy w transdukcji sygnału w komórkach limfoidalnych i mieloidalnych .4,5 CD38 jest wysoce i jednolicie wyrażana na komórkach szpiczaka 6, 7 i jest wyrażany na stosunkowo niskich poziomach w prawidłowych komórkach limfoidalnych i mieloidalnych oraz w niektórych tkankach pochodzenia niehematopoetycznego, co czyni go potencjalnym celem w leczeniu szpiczaka.5
Daratumumab (HuMax-CD38, Genmab), ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1., wiąże się z unikalnym epitopem CD38.8 Przedkliniczne badania wykazały, że daratumumab wywoływał zabijanie komórek docelowych komórek nowotworowych wykazujących ekspresję CD38 za pomocą wielu mechanizmów, w tym za pośrednictwem dopełniacza i zależne od przeciwciał działanie cytotoksyczne, zależna od przeciwciał komórkowa fagocytoza, apoptoza, 8,9 oraz, w mniejszym stopniu, hamowanie aktywności enzymatycznej CD38.10 Aktywność przeciw drobnokomórkowemu daratumumabu w badaniach przedklinicznych spowodowała rozpoczęcie tej fazy -2 badania z udziałem pacjentów z nawrotowym szpiczakiem lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem.
Metody
Pacjenci
Kwalifikujący się pacjenci mieli szpiczaka wymagającego leczenia ogólnoustrojowego i mieli nawrót po, lub mieli chorobę, która była oporna na dwie lub więcej różnych wcześniejszych terapii, w tym środki immunomodulujące, inhibitory proteasomu, chemioterapię i autologiczny przeszczep komórek macierzystych
[hasła pokrewne: długi weekend czerwcowy, kołnierze ortopedyczne, forum kulturystyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: długi weekend czerwcowy forum kulturystyczne kołnierze ortopedyczne

Posted by on 20 kwietnia 2018

Wiele komórek szpiczaka równomiernie nadeksprymuje CD38. Zbadaliśmy daratumumab, skierowane przeciwko CD38, ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1., w badaniu fazy 1-2 z udziałem pacjentów z nawrotowym szpiczakiem lub nawrotowym szpiczakiem opornym na dwa lub więcej wcześniejszych linii terapii. Metody
W części 1, fazie zwiększania dawki, podawano daratumumab w dawkach od 0,005 do 24 mg na kilogram masy ciała. W części 2, fazie zwiększania dawki, 30 pacjentów otrzymywało 8 mg na kilogram daratumumabu, a 42 otrzymywało 16 mg na kilogram, podawano raz w tygodniu (8 dawek), dwa razy w miesiącu (8 dawek) i co miesiąc przez okres do 24 miesięcy. Punkty końcowe obejmowały bezpieczeństwo, skuteczność i farmakokinetykę.
Wyniki
W części nie zidentyfikowano maksymalnej tolerowanej dawki. W części 2 mediana czasu od rozpoznania wyniosła 5,7 lat. Pacjenci otrzymali medianę czterech wcześniejszych terapii; 79% pacjentów chorowało opornie na ostatnią terapię (64% miało oporność na inhibitory proteasomu i leki immunomodulujące, a 64% miało oporność na bortezomib i lenalidomid), a 76% było autologicznymi przeszczepami komórek macierzystych. Reakcje związane z wlewem w części 2 były łagodne (71% pacjentów miało zdarzenie dowolnego stopnia, a 1% miało zdarzenie stopnia 3), bez żadnych zależnych od dawki zdarzeń niepożądanych. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w stopniu 3. lub 4. (u .5% pacjentów) były zapalenie płuc i trombocytopenia. Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 36% w kohorcie otrzymującej 16 mg na kilogram (15 pacjentów miało częściową odpowiedź lub lepszą, w tym 2 z pełną odpowiedzią i 2 z bardzo dobrą odpowiedzią częściową) i 10% w kohorcie, która otrzymała 8 mg na kilogram (3 miało częściową odpowiedź). W kohorcie, która otrzymywała 16 mg na kilogram, mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 5,6 miesiąca (95% przedział ufności [CI], 4,2 do 8,1) i 65% (95% CI, 28 do 86) pacjentów, którzy mieli odpowiedź nie miała progresji po 12 miesiącach.
Wnioski
Monoterapia daratumumabem miała korzystny profil bezpieczeństwa i zwiększała skuteczność u pacjentów z ciężko leczonym i opornym na leczenie szpiczakiem. (Finansowany przez Janssen Research and Development i Genmab; ClinicalTrials.gov number, NCT00574288.)
Wprowadzenie
Obecne terapie, w tym inhibitory proteasomu i środki immunomodulujące, znacznie poprawiły wyniki u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.1. Niestety, większość tych pacjentów ma nawrót choroby i ma ograniczone możliwości leczenia po ekspozycji na te klasy czynników.2.3 Pacjenci z chorobą który jest oporny na oba inhibitory proteasomu i leki immunomodulujące mają złe prognozy; szacowana mediana całkowitego przeżycia wynosi 9 miesięcy, a szacowany czas przeżycia wolnego od zdarzeń wynosi w najlepszym wypadku 5 miesięcy.2.3
CD38 to transbłonowa glikoproteina typu 45-kD typu II, która łączy się z receptorami powierzchni komórki w tratwach lipidowych, reguluje przepływ cytoplazmatyczny Ca2 + i pośredniczy w transdukcji sygnału w komórkach limfoidalnych i mieloidalnych .4,5 CD38 jest wysoce i jednolicie wyrażana na komórkach szpiczaka 6, 7 i jest wyrażany na stosunkowo niskich poziomach w prawidłowych komórkach limfoidalnych i mieloidalnych oraz w niektórych tkankach pochodzenia niehematopoetycznego, co czyni go potencjalnym celem w leczeniu szpiczaka.5
Daratumumab (HuMax-CD38, Genmab), ludzkie przeciwciało monoklonalne IgG1., wiąże się z unikalnym epitopem CD38.8 Przedkliniczne badania wykazały, że daratumumab wywoływał zabijanie komórek docelowych komórek nowotworowych wykazujących ekspresję CD38 za pomocą wielu mechanizmów, w tym za pośrednictwem dopełniacza i zależne od przeciwciał działanie cytotoksyczne, zależna od przeciwciał komórkowa fagocytoza, apoptoza, 8,9 oraz, w mniejszym stopniu, hamowanie aktywności enzymatycznej CD38.10 Aktywność przeciw drobnokomórkowemu daratumumabu w badaniach przedklinicznych spowodowała rozpoczęcie tej fazy -2 badania z udziałem pacjentów z nawrotowym szpiczakiem lub nawrotowym i opornym na leczenie szpiczakiem.
Metody
Pacjenci
Kwalifikujący się pacjenci mieli szpiczaka wymagającego leczenia ogólnoustrojowego i mieli nawrót po, lub mieli chorobę, która była oporna na dwie lub więcej różnych wcześniejszych terapii, w tym środki immunomodulujące, inhibitory proteasomu, chemioterapię i autologiczny przeszczep komórek macierzystych
[hasła pokrewne: długi weekend czerwcowy, kołnierze ortopedyczne, forum kulturystyczne ]

Powiązane tematy z artykułem: długi weekend czerwcowy forum kulturystyczne kołnierze ortopedyczne